冠心病是一个重要的全球化公共卫生问题，长期以来缺乏模拟人冠心病的动物模型，相当程度制约了冠心病机制研究及药物发现与临床转化。

6月9日Circulation Research在线发表的中国医学科学院阜外医院王淼团队的研究，报道了一种新型的具有人冠心病典型特征且可自发心肌梗死（心梗）的冠状动脉粥样硬化小鼠模型（ApoESA/SA）。

（可见原文）

该模型还揭示了高血脂、高血压双重风险因素对于冠状动脉血管损伤的强烈协同效应，进一步证明了人冠状动脉血管存在的类似易损特点，还提示抗炎干预对于冠心病精准防治的重要性。

这项研究中，研究人员基于人冠心病遗传相关基因研究，首先构建了一种新型冠心病小鼠遗传突变模型（ApoESA/SA），实现诱导高血脂和高血压（图1）。

该模型在失活ApoE 基因（相当于ApoE-/-）的同时，利用内源的ApoE基因启动子特异性敲低高密度脂蛋白受体基因Scarb1的功能，并引入多西环素诱导系统实现血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）的过表达。在此创新设计基础上，团队进一步研究了高血脂、高血压的冠状动脉血管损伤作用。

图1 高脂饮食和多西环素饮水诱导ApoESA/SA小鼠发生高血脂与高血压表型

与传统的ApoE-/-小鼠相比，ApoESA/SA小鼠经16周高脂饮食喂养，发生轻度冠状动脉粥样硬化病变，并伴有心功能减低。

联合高血脂和高血压，显著加速、加重了冠状动脉粥样硬化病变，4周就出现明显的冠状动脉斑块，表现出内皮侵蚀、炎症细胞浸润、薄纤维帽、斑块破裂、斑块内血栓等不稳定斑块病理特征，并发生自发心梗和心力衰竭（图2）。

图2 高血脂高血压ApoESA/SA小鼠发生明显的冠状动脉粥样硬化（不稳定斑块、斑块破裂）、自发心肌梗死和心力衰竭，并伴随冠状动脉微循环障碍

单纯高血脂、高血压不足以诱发如此严重的冠状动脉粥样硬化。与冠状动脉不同，股动脉血管未见明显的动脉粥样硬化斑块，提示不同血管床存在易损性差异。

蛋白质组学分析结果显示，冠状动脉与股动脉在血管舒缩和炎症反应方面存在显著差异（图3）。

与股动脉相比，冠状动脉在高血脂和高血压双重作用下，其内皮依赖性舒张功能受损尤其严重，这种内皮易损性也得到了人冠状动脉血管样本的验证。冠状动脉血管特殊的病理生理与其动脉粥样硬化敏感性密切相关。

图3冠状动脉血管的动脉粥样硬化易损性及其特殊的病理生理特性

机制上，AngⅡ依赖于AT1受体导致冠状动脉内皮依赖性舒张功能明显受损。另一方面，前列腺素在冠状动脉血管功能中发挥关键作用。合并高血脂和高血压会显著升高系统性炎症水平，抑制心脏合成前列腺素（PGE2和PGI2），而使用免疫炎症调节剂甲氨蝶呤（MTX），可抑制系统性炎症，显著改善前列腺素依赖的冠状动脉内皮依赖性舒张，降低心血管死亡风险（图4）。

图4 前列腺素调控冠状动脉血管功能的关键作用，免疫炎症调节剂改善心血管疾病预后

众所周知，高血脂、高血压是冠心病的主要风险因素，然而当前对于二者如何影响冠状动脉粥样硬化知之甚少。其中存在的长期技术瓶颈，就是广泛应用的单纯高血脂诱导的小鼠模型（如ApoE-/-和LdlR-/-）的动脉粥样硬化斑块，主要发生部位不在冠状动脉（发生于主动脉），也无自发斑块破裂和血栓形成，无冠心病和心梗表型。心梗模型也是基于人为手术阻断冠状动脉血流，无法反映人冠心病由于冠状动脉斑块形成导致心梗的病理过程。

王淼团队的研究无疑填补了这一空白，为冠心病机制与药物发现研究提供了突破性动物模型。

相对于迄今为止所有动脉粥样硬化硬化小鼠模型而言，ApoESA/SA小鼠表现出更加拟人冠心病的特征，主要具有如下突出优势：

可诱导高血脂、高血压；发生明显的冠状动脉粥样硬化，形成不稳定斑块；自发心梗；心力衰竭；雄性易感；发育和生育正常，适用于长期慢性风险因素与药物干预评价；所有遗传突变均在同一个遗传位点引入，方便扩繁或者与其他突变小鼠杂交。

该研究发现高血脂与AngⅡ介导的高血压对冠状动脉粥样硬化有强烈协同促进效应，这归因于AngⅡ暴露、前列腺素合成抑制对冠状动脉内皮依赖性舒张功能的损伤及炎症反应（图5）。

图5高血脂与 Ang Ⅱ介导的高血压协同促进冠状动脉粥样硬化的分子基础

这项研究为防治冠状动脉粥样硬化/冠心病提供了重要启示：要特别重视合并高血脂和高血压的人群以及治疗不达标或治疗失败的患者管理，及时应用各种降胆固醇药、降压药尽快治疗达标；对于无法达标者，特别是炎症水平高的患者，考虑应用免疫炎症调节药。

该研究得到国家科技重大专项、国家重点研发计划及政府间国际合作重点专项、国家自然科学基金重点项目等基金支持，依托中国医学科学院阜外医院、国家心血管病中心、心血管疾病全国重点实验室完成。

中国医学科学院阜外医院陈虹博士、万青博士、杨建峰和饶昊杰为该论文的共同第一作者。王淼教授为通讯作者。

王淼课题组致力于冠心病、心衰的机制转化研究与新药发现。

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